Περιοδικό “The Doctor – 34”: Θεραπευτικός Αλγόριθμος στον Καρκίνο του Νεφρού

Θεραπευτικός Αλγόριθμος στον Καρκίνο του Νεφρού: Νεότερες Διεθνείς Κατευθυντήριες Οδηγίες

Iωάννης Μούντζιος ΜSc, PhD

Παθολόγος Ογκολόγος

251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας

Β’ Ογκολογική Κλινική, Νοσοκομείο Ερρίκος Ντυνάν

Ολόκληρο το άρθρο “Θεραπευτικός Αλγόριθμος στον Κακρίνο του Νεφρού: Νεότερες Διεθνείς Κατευθυντήριες Οδηγίες” δημοσιεύτηκε στο περιοδικό “The Doctor” στο τεύχος 34 / Απρίλιος – Ιούνιος 2019.

– Μπορείτε δείτε ολόκληρο το τεύχος του περιοδικό “The Doctor” εδώ.

– Κατεβάστε σε μορφή .pdf ολόκληρο το άρθρο όπως δημοσιεύτηκε στο περιοδικό “The Doctor” εδώ.

Ο καρκίνος του νεφρού αποτελεί μια πολύ ιδιαίτερη νοσολογική οντότητα στην κλινική Ογκολογία. Υπολογίζεται ότι αντιστοιχεί σε περίπου 5% των κακοήθων νεοπλασιών στους άντρες και 3% στις γυναίκες, παρά τη σπανιότητά του όμως, παραμένει ο έβδομος πιο συχνός καρκίνος στους άνδρες και ο δέκατος πιο συχνός στις γυναίκες. Το “κλασσικό” νεφροκυτταρικό ή διαυγοκυταρικό καρκίνωμα ( ή όγκος του Gravitz όπως συνηθίζεται να λέγεται) ευθύνεται για το 80% των περιπτώσεων καρκίνου του νεφρού. Μετά από δυο περίπου δεκαετίες κατά τις οποίες τα νέα περιστατικά καρκίνου νεφρού είχαν ανοδική πορεία, κυρίως λόγω της διάγνωσης τους σε πρωϊμότερο στάδιο με τις σύγχρονες απεικονιστικές τεχνικές (αξονικές και μαγνητικές τομογραφίες, υπερηχογραφία κλπ), τα τελευταία χρόνια ο αριθμός των νέων περιστατικών ανά έτος φαίνεται να εμφανίζει μια σταθεροποίηση.Περίπου 2-3% του συνόλου των ασθενών είναι περιστατικά κληρονομικού καρκίνου σχετιζόμενα με μεταλλάξεις σε κυρίαρχα αυτοσωμικά γονίδια, με πιο συχνό το γονίδιο VHL που σχετίζεται με το γενετικό σύνδρομο Von Hippel Lindau.

Στα πρώϊμα στάδια του νεφροκυτταρικού καρκίνου, θεραπεία εκλογής είναι η ριζική νεφρεκτομή. Στην προχωρημένη (ανεγχείρητη και μεταστατική) νόσο, το θεραπευτικό τοπίο παρέμενε για δεκαετίες θολό, αφού η κλασσική χημειοθεραπεία δεν είναι δραστική στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων και η μόνη εγκεκριμένη θεραπεία ήταν οι υψηλές δόσεις Ιντερλευκίνης-2 (IL-2), μια πρώτη ιστορικά μορφή ανοσοθεραπείας, που εμφάνιζε πολύ λίγες αλλά εντυπωσιακές σε βάθος και διάρκεια κλινικές ανταποκρίσεις. Την τελευταία δεκαετία, οι εντυπωσιακές εξελίξεις στο χώρο της μοριακής βιολογίας του καρκίνου οδήγησαν στην κατανόηση της σημασίας της αγγειογένεσης και άλλων μοριακών μονοπατιών στην εξέλιξη του καρκίνου του νεφρού, με αποτέλεσμα την είσοδο στην κλινική πράξη μιας σειράς στοχευτικών παραγόντων που αναστέλλουν αυτά τα μοριακά μονοπάτια, όπως οι αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης του υποδοχέα του ενδοθηλιακού αγγειακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR-TKIs) sunitinib, pazopanib, axitinib και tivozanib, και οι αναστολείς του μονοπατιού του mTOR everolimus και temsirolimus. Παράλληλα, εξελίχθηκε το προγνωστικό σύστημα της νόσου σε υψηλού, ενδιαμέσου και χαμηλού κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη παραμέτρους όπως τη γενική κατάσταση ικανότητας του ασθενή (Karnofsky Performance Status), τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, το χρόνο που μεσολάβησε από την πρώτη διάγνωση μέχρι την έναρξη της θεραπείας, καθώς και τα επίπεδα ασβεστίου, αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων λευκών αιμοσφαιρίων.

Ακόμη πιο πρόσφατα, η επαναστατική είσοδος της ανοσοθεραπείας σε διάφορες μορφές καρκίνου, με τη μορφή των αναστολέων σημείων ελέγχου (Immune checkpoint Inhibitors), βρήκε την εφαρμογή της και στον καρκίνο του νεφρού: Το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι τουυποδοχέα PD-1 (programmed death receptor 1) nivolumabέδειξε ότι χορηγούμενο ως μονοθεραπεία στη δεύτερη γραμμή παρατείνει τη συνολική επιβίωση συγκρινόμενο με τον mTOR αναστολέα everolimus, που αποτέλεσε για πολλά χρόνια την καθιερωμένη θεραπεία δεύτερης γραμμής. Η πρώτη αυτή επιτυχία, οδήγησε στην μελέτη ενός συνδυασμού δύο immune checkpoint inhibitors, του nivolumabκαι του ipilimumab, ως θεραπεία πρώτης γραμμής στον προχωρημένο καρκίνο νεφρού. Σε μια πολύ σημαντική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ που δημοσιεύτηκε πρόσφατα, ο συνδυασμός nivolumab και ipilimumab αποδείχθηκε ανώτερος της θεραπείας με sunitinib,σε ασθενείς ενδιαμέσου και υψηλού κινδύνου, ενώ σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου το sunitinib είχε καλύτερα αποτελέσματα από το συνδυασμό της ανοσοθεραπείας. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, ο συνδυασμός ανοσοθεραπείας αποτέλεσε ένα καινούργιο standard of care, σε επιλεγμένους όμως ασθενείς.

Παράλληλα με την ανοσοθεραπεία, οι μοριακές (στοχεύουσες) θεραπείες εξελίχθηκαν σημαντικά: Νεότεροι μοριακοί αναστολείς, που στοχεύουν μια σειρά από μοριακά μονοπάτια που σχετίζονται με την νεοπλασματική εξαλλαγή του καρκίνου του νεφρού, αναπτύχθηκαν κλινικά, με σημαντικότερο εκπρόσωπο το cabozantinib, έναν μικρο μοριακό αναστολέα πολλαπλών τυροσινικών κινασών, που έχει αποδεδειγμένη κλινική δραστικότητα επίσης στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και σε κάποιες μορφές καρκίνου του θυρεοειδή. Το cabozantinib, συγκρινόμενο επίσης με το sunitinib στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ CABOSUN,έδειξε σημαντικό όφελος στο διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου και με βάση τη μελέτη αυτή έλαβε έγκριση ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς ενδιαμέσου και υψηλού κινδύνου. Έτσι, το cabozantinib αποτελεί μια πολύ καλή επιλογή ως από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο.Παράλληλα, το Cabozantinib έχει ήδη λάβει ένδειξη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε προ θεραπευμένους ασθενείς αφού έχει δείξει όφελος στη συνολική επιβίωση συγκρινόμενο με την κλασσική θεραπεία δεύτερης γραμμής.

Αναμφίβολα, το μέλλον στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου νεφρού βρίσκεται στους συνδυασμούς, και ειδικότερα στους συνδυασμούς των μοριακών αναστολέων με την ανοσοθεραπεία. ‘Ήδη, δυο τέτοιοι συνδυασμοί, του ανοσοθεραπευτικού παράγοντα pembrolizumab με το axitinib και του avelumab με το axitinib , έχουν δείξει όφελος στη συνολική επιβίωση και στο διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου αντίστοιχα, και αναμένεται να λάβουν έγκριση πολύ σύντομα.

Related posts